Виявлено механізм “воріт” у вірусу SARS-CoV-2, який допомагає інфікуванню

Отримані за допомогою суперкомп’ютера фільми розкривають подробиці оманливого сахаридного покриття на спайковому білку (білку-шипу), і це відкриває нові можливості для блокування проникнення у клітини та зараження.

Про це повідомляють OstanniPodii.com з посиланням на пресреліз Каліфорнійського університету у Сан-Дієго (UC San Diego).

З перших днів пандемії COVID вчені агресивно досліджували секрети механізмів, які дозволяють тяжкому гострому респіраторному синдрому коронавірусу 2 (SARS-CoV-2) проникнути та заразити здорові клітини людини.

На самому початку пандемії Роммі Амаро з Каліфорнійського університету у Сан-Дієго, спеціаліст з обчислювальної біофізичної хімії, допомогла розробити детальну візуалізацію спайкового білка SARS-CoV-2, який ефективно зачіплюється до рецепторів наших клітин.

Тепер Амаро та її колеги-дослідники з Університету Сан-Дієго, Піттсбургського університету, Техаського університету в Остіні, Колумбійського університету та Університету Вісконсін-Мілуокі виявили, як глікани — молекули, які являють собою сахаридний залишок по краях білка-шипа — діють як ворота для інфекції.

Робота, що описує відкриття гліканових “воріт”, які відчиняються для проникнення SARS-CoV-2, була опублікована 19 серпня в журналі Nature Chemistry та доступна онлайн.

“По суті ми з'ясували, як шип насправді відкривається і заражає”, - сказала Амаро, професор хімії та біохімії та старший автор нового дослідження. “Ми розкрили важливу таємницю шипа в тому, як він заражає клітини. Без цих воріт вірус практично стає нездатним до інфікування”.

Амаро вважає, що виявлення дослідницькою групою цих воріт відкриває потенційні можливості для нових терапевтичних засобів для протидії зараженню SARS-CoV-2. Якщо гліканові ворота можна було б фармакологічно заблокувати в закритому положенні, то це б ефективно запобігало проникненню та зараженню вірусом.

Покриття шипів гліканами допомагає обдурити імунну систему людини, оскільки на вигляд це не більш ніш сахаридні залишки. Попередні технології, які зображували ці структури, показували глікани в статичному відкритому або закритому положенні, що спочатку не викликало особливого інтересу у вчених. Потім суперкомп'ютерне моделювання дозволило дослідникам розробити динамічні фільми, у яких було виявлено, що гліканові ворота активуються з одного положення на інше, показуючи безпрецедентний фрагмент історії зараження.

“Ми справді змогли спостерігати, як ворота відчиняються та зачиняються”, - сказала Амаро. “Це одна з дійсно класних речей, які дають вам ці моделювання, - можливість переглядати насправді детальні фільми. Дивлячись на них, ти розумієш, що бачиш те, на що б ми в іншому випадку не звернули уваги. Ви дивитесь лише на закриту структуру, а потім на відкриту, і вона не виглядає особливою. Лише тому, що ми зняли фільм всього процесу, ви бачите, як він працює”.

“Стандартні методи потребували б роки, щоб імітувати цей процес відчинення, але завдяки передовим інструментам моделювання “зваженого ансамблю” моєї лабораторії нам вдалося зафіксувати цей процес лише за 45 днів”, - сказав співавтор Лілліан Чонг з Піттсбурського університету.

Моделювання з інтенсивним обчисленням спочатку проводилося на Comet у Суперкомп’ютерному центрі Сан-Дієго в UC San Diego, а пізніше на Longhorn у Техаському розширеному обчислювальному центрі в Техаського університету в Остіні. Така обчислювальна потужність дала дослідникам на атомному рівні побачити домен зв'язування рецептора білка-шипа, або RBD, з більш ніж 300 точок зору. Дослідження показали, що глікан «N343» є ключовим елементом, який переводить RBD з положення «вниз» у «вгору», надаючи доступ до рецептора ACE2 клітини-господаря. Дослідники описують активацію глікану N343 як подібну до механізму «молекулярного лома».

Джейсон Маклеллан, доцент кафедри молекулярної біології в Університеті Остіна та його команда, створили варіанти білка-шипа і перевірили, як відсутність гліканових воріт впливає на здатність RBD відкриватися.

“Ми показали, що без цих воріт RBD білка-шипа не може прийняти конформацію, необхідну для зараження клітин”, - сказав Маклеллан.

OstanniPodii.com